의약품 품목허가 보고서

접수일자		2022.1.28.	접수번호	20220022008
신청구분		자료제출의약품
신 청 인 (회사명)		아주약품(주)
제 품 명		아펙손정
주성분명 (원료의약품등록 번호)		에페리손염산염(20050831-46-C-153-02), 아세클로페낙(20111216-31-C-290-16)
제조/수입 품목		■ 제조 □ 수입	전문/일반	■ 전문 □ 일반
제형/함량		서방성 필름코팅정 (에페리손염산염75mg, 아세클로페낙100mg/정)
신청사항	효능효과	근골격계 근육 연축에 의한 통증 완화
	용법용량	성인 : 1일 2회, 1회 1정 식후 경구 투여한다. 연령, 증상에 따라 적절히 증감한다
최종 허가사항	허가일자	2022.9.
	효능·효과	붙임 참조
	용법·용량	붙임 참조
	사용상의 주의사항	붙임 참조
	저장방법 및 사용기간	붙임 참조
	허가조건	붙임 참조
국외 허가현황		·
허가부서		허가총괄담당관	허가담당자	박향 주무관, 이근아 사무관, 이수정 과장
심사부서		순환신경계약품과 첨단의약품품질심사과 의약품안전평가과	심사담당자	(안유) 우나리 주무관, 도원임 연구관, 오호정 과장 (기시) 권혁진 심사원, 이경신 보건연구관, 손경훈 과장 (RMP) 정희금 심사원, 신경승 과장
GMP* 평가부서		GMP적합판정서 제출	GMP 담당자	·

* 의약품 제조 및 품질관리 실시상황 평가에 필요한 자료

1. 허가·심사 개요 (「의약품등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항 관련)

1.1 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과 <붙임 1 참조>

1.2 최종 허가사항

○ 효능·효과

근골격계 근육 연축 증상을 동반한 급성 요통 환자의 통증 완화

○ 용법·용량

○ 성인 : 1일 2회, 1회 1정 식후 경구 투여한다.

이 약은 분쇄하거나 분할 또는 씹지 않고 전체를 복용한다. 이상반응을 최소화하기 위하여 최단 기간 동안 투여해야 한다.

○ 간장애 환자

투여용량 감량이 필요한 간장애 환자 초기 치료 시, 이 약의 투여가 권장되지 않는다(사용상의 주의사항 중 5. 일반적 주의 항 참조).

○ 고령자

고령자 중 투여용량의 감량이 필요한 경우에는, 이 약의 투여가 권장되지 않는다(사용상의 주의사항 중 9. 고령자에 대한 투여 항 참조).

○ 사용상의 주의사항

1. 경고

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 및 뇌혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 울혈성 심부전[New York Heart Association(NYHA) Ⅰ] 및 심혈관 질환과 관련하여 중요한 위험인자(예, 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 흡연)를 지닌 환자는 신중하게 검토한 후에 이 약의 치료를 시작해야 한다. 이 약의 투여로 인한 심혈관 질환의 위험성은 투여량과 투여기간에 따라 증가될 수 있으므로, 가능한 최단기간동안 일일 최저 유효 용량으로 투여해야 한다. 환자의 증상 완화에 대한 요구와 치료에 대한 반응은 주기적으로 재평가해야 한다.

의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

뇌혈관 출혈 병력을 가진 환자들에게는 특별히 주의하고 철저한 의료 감독 하에 이 약을 투여해야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다.

투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여 시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다.

이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 활동성 소화성궤양/출혈 또는 그 병력이 있는 환자

2) 이 약 및 이 약의 구성성분 또는 같은 계열의 일부 약물(디클로페낙 등)에 과민반응이 있는 환자

3) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제(COX-2 억제제포함)에 대하여 천식, 두드러기 또는 알레르기 반응 병력이 있는 환자(이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 투여후 치명적인 중증의 아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.)

4) 아스피린 또는 다른 프로스타글란딘 합성효소 저해작용을 갖는 약물에 의해 천식 위험의 증가, 두드러기 또는 급성비염을 일으킬 수 있는 천식 환자

5) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

6) 중증 심부전 환자 및 울혈성 심부전 환자(NYHA Ⅱ～Ⅳ), 허혈성 심장 질환, 말초동맥 질환 및/또는 뇌혈관 질환이 있는 환자

7) 중증 신장애 환자

8) 중증 간장애 환자

9) 과거 비스테로이드성 소염진통제 치료로 위장관출혈 또는 천공의 병력이 있는 환자

10) 임신 말기의 임부

11) 수유부

12) 크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환 환자

13) 출혈이 있거나 혈액응고장애가 있는 환자

14) 중증의 근무력증 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자

2) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

3) 체액저류 또는 심부전 환자

4) 이뇨제 또는 ACE억제제를 투여 중인 환자

5) 외과적 처치 후에 회복기에 있는 환자

6) 고령자

7) 기관지 천식 또는 그 병력이 있는 환자(비스테로이드성 소염진통제 투여로 기관지경련이 보고되었다.)

8) 포르피린 대사의 선천적 장애 환자

9) 고혈압 환자

10) 과거 비스테로이드성 소염진통제의 장기투여로 인한 소화관 궤양이 있는 환자로서, 이 약의 장기투여가 필요하여 미소프로스톨 등으로 소화성궤양 치료를 병행하고 있는 환자(미소프로스톨에 의한 치료에 저항성을 나타내는 소화성궤양도 있으므로 이 약을 투여하는 중 충분히 경과를 관찰한다.)

11) 임신 초기, 중기의 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 임신을 계획하는 여성

12) 항응고제를 투여받고 있는 환자

4. 이상반응

4.1 아세클로페낙 일반정에서 보고된 이상반응

가장 흔하게 위장관계 이상반응, 어지러움, 간효소 수치 이상이 보고되었다. 드물게 가려움, 발진을 포함한 피부 이상반응

1) 혈액 및 림프계 : 드물게 빈혈, 매우 드물게 백혈구 감소증, 혈소판감소증, 호중구감소증, 용혈성빈혈, 재생불량성빈혈, 무과립구증

2) 과민반응 : 드물게 쇼크, 아나필락시반응

3) 대사 : 매우 드물게 고칼륨혈증

4) 정신신경계 : 자주 어지러움 매우 드물게 우울, 이상한 꿈, 불면

5) 감각기계 : 드물게 시각장애, 시신경염 매우 드물게 감각이상, 진전, 졸음, 두통, 미각장애, 목경직, 발열 또는 방향감각장애, 착란, 환각, 이명, 권태

6) 순환기계 : 매우 드물게 심계항진, 얼굴홍조가 나타날 수 있다. 비스테로이드성 소염진통제와 관련하여 고혈압, 심부전 등이 보고되었다.

아세클로페낙은 디클로페낙과 구조적으로 유사하고, 디클로페낙으로 대사되기 때문에 많은 임상 및 역학 자료에서 동맥 혈전 질환(심근경색증 또는 뇌졸중, 특히 고용량으로 장기간 치료시) 위험이 증가하는 것으로 나타났다. 또한 역학 자료에서는 아세클로페낙 투여와 관련하여 급성관상동맥증후군 및 심근경색증의 위험이 증가하는 것으로 나타났다.

7) 호흡기계 : 드물게 호흡곤란 매우 드물게 기관지경련, 협착음

8) 소화기계 : 가장 흔히 위장관계 이상반응이 관찰된다. 소화성궤양, 천공 또는 위장출혈이 나타나며 때로는 심각한 경우도 있으며, 고령자에서 더 심각하다. 자주 소화불량, 복통, 구역, 설사 때때로 복부팽만감, 위염, 변비, 구토, 입궤양 드물게 흑색변, 매우 드물게 구내염, 토혈, 췌장염, 대장염의 악화, 크론병

9) 간장 : 매우 드물게 간염, 황달, AST, ALT, ALP의 상승

10) 피부 : 때때로 가려움, 발진, 발적, 피부염, 두드러기 드물게 얼굴부종 매우 드물게 자색반, 수포성피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군)을 포함하는 수포성 반응이 나타난다. 광민감반응, 탈모

11) 신장 : 신부전, 신증후군

12) 국소반응 : 부종, 피로, 다리경련

13) 기타 : 자주 간효소상승, 때때로 혈중 요소 또는 크레아티닌 상승, 체중증가, 야뇨현상의 증가, 무균수막염(특히 전신홍반루프스(SLE) 및 혼합결합조직병(MCTD)과 같은 자가면역질환

14) 국내 부작용 보고자료의 분석?평가에 따라 다음의 이상반응을 추가한다.

ㆍ 피부: 혈관부종

ㆍ 기타: 말초 부종, 눈 주위 부종

4.2 에페리손염산염 일반정에서 보고된 이상반응

1) 쇽 및 아나필락시양 반응 : 드물게 쇽 및 아나필락시양 반응을 일으킬 수 있으므로 관찰을 충분히 하여 증상(예 : 발적, 가려움, 두드러기, 부종, 호흡곤란 등) 이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

2) 중독성표피괴사용해(리엘증후군) 및 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) : 에페리손염산염은 중독성표피괴사용해 및 피부점막안증후군 등 심각한 피부 이상을 유발할 수 있기 때문에, 발열, 홍반, 물집, 가려움, 안구 충혈, 구내염 등의 증상이 나타나는지 잘 관찰하여야 하고, 이러한 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

3) 다른 이상반응

	때때로(0.1~5%미만)	드물게(0.1%미만)	빈도불명
간장1)		ALT, AST, ALP 상승
신장1)		단백뇨, BUN의 상승
혈액1)		빈혈
과민증2)	발진	가려움	다형삼출성 홍반
정신신경계	불면, 졸음, 두통, 사지마비	몸의 굳어짐, 사지떨림
소화기계	구역, 구토, 식욕부진, 위부불쾌감, 구갈, 변비, 설사, 복통	복부팽만감, 구내염
비뇨기계		요폐, 요실금, 잔뇨감
전신증상	무력감, 비틀거림, 전신권태감	어지러움, 근긴장저하
기타	안면홍조	발한, 부종, 가슴두근거림	딸꾹질

1) 관찰을 충분히 하여 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

2) 이러한 증상이 나타나는 경우 투여를 중지한다.

4.3 에페리손염산염 서방정의 이상반응

1) 급성 요통을 동반한 근골격계 근육연축 증상이 있는 환자를 대상으로 한 무작위배정, 이중눈가림, 활성대조, 평행군 임상시험(n=238)에서, 총 12명에서 이상반응이 발생하였고, 발현율은 시험군(서방정)에서 5.26% (6/114명, 6건), 대조군(일반정)은 4.84% (6/124명, 6건)로 조사되었다. 시험군과 대조군 모두에서 중대한 이상반응은 보고되지 않았다. 임상약과의 인과관계를 배제할 수 없는 이상약물반응 발현율을 분석한 결과, 시험군은 1.75% (2/114명, 2건), 대조군은 0.81% (1/124명, 1건)로 조사되었다.

2% 이상의 발현빈도를 나타낸 이상반응은 어지러움(2.63%) 뿐이었다.

임상시험 중 이 약 투여군 및 대조군에서 보고된 이상반응을 발현기관별로 나열하면 다음과 같다.

<이상반응 종류별 발현 현황>

	시험군(n=114)			대조군(n=124)
	에페리손염산염 서방정			에페리손염산염 일반정
	발현율		발현건수	발현율		발현건수
	n	(%)	n	n	(%)	n
신경계 장애	3	-2.63	3	2	-1.61	2
어지러움	3	-2.63	3	0	0	0
두통	0	0	0	1	-0.81	1
졸음	0	0	0	1	-0.81	1
소화기계	2	-1.75	2	1	-0.81	1
소화불량	1	-0.88	1	1	-0.81	1
설사	1	-0.88	1	0	0	0
감염 및 침입	0	0	0	2	-1.61	2
비인두염	0	0	0	1	-0.81	1
상기도 감염	0	0	0	1	-0.81	1
일반장애 및 투여부위 상태	1	-0.88	1	0	0	0
국소부종	1	-0.88	1	0	0	0
손상, 중독, 절차상 합병증	0	0	0	1	-0.81	1
인대 염좌	0	0	0	1	-0.81	1

2) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 3,247명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 8.59%(279/3,247명, 총 412건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

발현빈도	기관계	인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 0.09%(3/3,247명, 3건)	인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0%(0/3,247명, 0건)
드물게 (0.01%이상～0.1% 미만)	중추 및 말초신경계 장애	두통	-
	근육-골격계 장애	관절통	-
	기타 용어	추간판탈출증	-

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물 이상반응을 발현빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

발현빈도	기관계	인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 3.17%(103/3,247명, 총 129건)	인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 1.05%(34/3,247례, 36건)
흔하지 않게(0.1% 이상~1% 미만)	위장관계 장애	가슴쓰림, 위장장애	가슴쓰림
	전신적 질환	가슴불편함	-
	근육-골격계 장애	목/어깨통증	-
	호흡기계 질환	인후통, 기침
드물게 (0.01%이상~0.1% 미만)	위장관계 장애	상복부통, 구강건조증, 대장염, 배변횟수증가, 복부불쾌감, 위장염	위장장애, 상복부통, 구강건조증, 대장염, 위장염
	중추 및 말초신경계 장애	무감각, 감각이상, 피부따끔거림, 감각저하, 두통악화, 반응느림	감각이상, 감각저하, 두통악화, 반응느림
	전신적 질환	가슴통증, 다리통증, 말초부종, 사지통증, 상처배농증가, 얼굴부종, 골반통증, 찬느낌, 통증	가슴불편함, 다리통증
	정신질환	섬망, 수면장애	수면장애
	피부와 부속기관 장애	땀샘질환, 습진성피부염, 홍반성발진	습진성피부염, 홍반성발진
	근육-골격계 장애	관절통, 등통증, 건초염, 근경련, 근육통, 요통악화	관절통
	호흡기계 질환	가래질환, 코막힘, 콧물, 코피	-
	기타 용어	낙상, 수술후통증, 관절탈구, 상세불명의찰과상, 추간판탈출증	-
	대사 및 영양 질환	고혈당증, 당뇨병, 당부하이상, 저혈당증	-
	방어기전 장애	방광염	-
	비뇨기계 질환	배뇨곤란	배뇨곤란
	일반적 심혈관 질환	혈압상승, 고혈압	-
	시각장애	눈통증, 안구이상	-
	생식기능 장애(남성)	사정감소	-
	특수기관 장애	쓴맛	쓴맛
	혈관 질환	홍조	-

4.4 에페리손염산염/아세클로페낙 복합제로 수행한 임상시험에서 보고된 이상반응

1) 근골격계 근육 연축 증상이 동반된 급성 요통 환자에서 이 약 투여군의 유효성 및 안전성을 평가 하기 위한 무작위배정, 양측눈가림, 활성약 및 위약 대조, 평행, 다기관, 제2상 임상시험 (n=91)에서, 4명에서 총 6건의 이상반응이 발생하였고, 발현율은 시험군(아펙손정)에서 6.67% (2/30명, 4건), 활성대조군(아세클로페낙정)에서 3.23% (1/31명, 1건), 위약대조군에서 3.33% (1/30명, 1건)으로 조사되었다. 시험군, 활성대조군, 위약대조군 모두에서 중대한 이상반응 및 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다. 임상약과의 인과관계를 배제할 수 없는 이상약물반응 발현율을 분석한 결과, 시험군은 6.67% (2/30명, 4건), 위약대조군은 3.33% (1/30명, 1건)로 조사되었다.

임상시험 중 각 투여군에서 보고된 이상반응을 기관계대분류/대표용어로 나열하면 다음과 같다.

<이상반응 세부 종류별 발현 현황>

SOC(기관계대분류) PT(대표용어)	시험군 (N=30)			활성대조군 (N=31)			위약대조군 (N=30)
	n	(%)	건	n	(%)	건	n	(%)	건
Total	2	(6.67)	4	1	(3.23)	1	1	(3.33)	1
Psychiatric disorders(각종정신장애)	2	(6.67)	2	0	(0.00)	0	0	(0.00)	0
Insomnia(불면)	2	(6.67)	2	0	(0.00)	0	0	(0.00)	0
Cardiac disorders(각종심장장애)	1	(3.33)	1	0	(0.00)	0	0	(0.00)	0
Palpitations(두근거림)	1	(3.33)	1	0	(0.00)	0	0	(0.00)	0
Gastrointestinal disorders(각종 위장관 장애)	1	(3.33)	1	0	(0.00)	0	0	(0.00)	0
Abdominal pain upper(상복부통증)	1	(3.33)	1	0	(0.00)	0	0	(0.00)	0
Musculoskeletal and connective tissue disorders(근골격 및 결합조직 장애)	0	(0.00)	0	1	(3.23)	1	0	(0.00)	0
Musculoskeletal pain(근골격통증)	0	(0.00)	0	1	(3.23)	1	0	(0.00)	0
Nervous system disorders(각종 신경계 장애)	0	(0.00)	0	0	(0.00)	0	1	(3.33)	1
Headache(두통)	0	(0.00)	0	0	(0.00)	0	1	(3.33)	1

2) 근골격계 근육 연축 증상이 동반된 급성 요통 환자에서 이 약 투여군과 아세클로페낙정 단일제 투여군 간 유효성 및 안전성 평가를 위한 무작위배정, 이중눈가림, 활성대조, 평행, 다기관, 제3상 임상시험(n=419)에서, 이상반응 발현율은 시험군(아펙손정)에서 9.13% (19/208명, 35건), 대조군(아세클로페낙정)에서 6.16% (13/211명, 16건)로 조사되었다. 중대한 이상반응은 시험군에서 1명(0.48%, 1건)에서 발현되었고, 대조군에서는 발현되지 않았다. 시험군과 대조군 모두에서 중대한 약물이상반응은 발현되지 않았다. 임상약과의 인과관계를 배제할 수 없는 이상약물반응 발현율을 분석한 결과, 시험군은 3.37% (7/208명, 11건), 대조군은 2.84% (6/211명, 9건)로 조사되었다.

임상시험 중 이 약 투여군 및 대조군에서 보고된 이상반응을 기관계대분류/대표용어로 나열하면 다음과 같다.

<이상반응 세부 종류별 발현 현황>

System Organ Class(기관계대분류) Preferred Term(대표용어)	시험군 (N=208)	대조군 (N=211)
	발현자 수(발현율%), [발현건수]
Gastrointestinal disorders (각종 위장관 장애)	10(4.81),[15]	6 (2.84), [7]
Dyspepsia (소화 불량)	5 (2.40), [5]	2(0.95),[2]
Abdominal pain (복통)	2 (0.96), [2]	1 (0.47), [1]
Nausea (오심)	1 (0.48), [1]	2 (0.95), [2]
Abdominal distension (복부 팽창)	2 (0.96), [2]	0 (0.00), [0]
Constipation (변비)	1 (0.48), [1]	1 (0.47), [1]
Diarrhoea (설사)	1 (0.48), [1]	1 (0.47), [1]
Abdominal pain upper (상복부 통증)	1 (0.48), [1]	0 (0.00), [0]
Dry mouth (입 건조)	1 (0.48), [1]	0 (0.00), [0]
Pancreatic mass (췌장 종괴)	1 (0.48), [1]	0 (0.00), [0]
Nervous system disorders (각종 신경계 장애)	4 (1.92), [5]	3 (1.42), [3]
Headache (두통)	2 (0.96), [2]	1 (0.47), [1]
Somnolence (졸림)	1 (0.48), [1]	2 (0.95), [2]
Dizziness (어지러움)	2 (0.96), [2]	0 (0.00), [0]
General disorders and administration site conditions (전신 장애 및 투여 부위 병태)	4 (1.92), [4]	1 (0.47), [1]
Chest discomfort (흉부 불편감)	2 (0.96), [2]	0 (0.00), [0]
Face oedema (안면 부종)	0 (0.00), [0]	1 (0.47), [1]
Oedema peripheral (말초 부종)	1 (0.48), [1]	0 (0.00), [0]
Thirst (갈증)	1 (0.48), [1]	0 (0.00), [0]
Psychiatric disorders (각종 정신 장애)	5 (2.40), [5]	0 (0.00), [0]
Insomnia (불면)	4 (1.92), [4]	0 (0.00), [0]
Suicide attempt (자살 시도)	1 (0.48), [1]	0 (0.00), [0]
Cardiac disorders (각종 심장 장애)	1 (0.48), [1]	1 (0.47), [1]
Palpitations (두근거림)	1 (0.48), [1]	1 (0.47), [1]
Investigations (임상 검사)	1 (0.48), [1]	1 (0.47), [1]
Blood glucose increased (혈당 증가)	0 (0.00), [0]	1 (0.47), [1]
Blood pressure increased (혈압 증가)	1 (0.48), [1]	0 (0.00), [0]
Metabolism and nutrition disorders (대사 및 영양 장애)	1 (0.48), [1]	1 (0.47), [1]
Hypertriglyceridaemia (고중성지방 혈증)	1 (0.48), [1]	0 (0.00), [0]
Polydipsia (다음증)	0 (0.00), [0]	1 (0.47), [1]
Infections and infestations (감염 및 기생충 감염)	0 (0.00), [0]	1 (0.47), [1]
Bacterial vaginosis (세균성 질증)	0 (0.00), [0]	1 (0.47), [1]
Musculoskeletal and connective tissue disorders (근골격 및 결합 조직 장애)	1 (0.48), [1]	0 (0.00), [0]
Myalgia (근육통)	1 (0.48), [1]	0 (0.00), [0]
Reproductive system and breast disorders (생식계 및 유방 장애)	0 (0.00), [0]	1 (0.47), [1]
Heavy menstrual bleeding (과다 월경 출혈)	0 (0.00), [0]	1 (0.47), [1]
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders (호흡기, 흉곽 및 종격 장애)	1 (0.48), [2]	0 (0.00), [0]
Cough (기침)	1 (0.48), [1]	0 (0.00), [0]
Rhinorrhoea (콧물)	1 (0.48), [1]	0 (0.00), [0]
Total	19 (9.13),[35]	13 (6.16), [16]

4.5 에페리손염산염서방정의 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석·평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

· 면역계 : 아나필락시스반응

4.6 에페리손염산염의 의약품 시판 후 이상사례 보고자료(1989-2018년12월)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 새로 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

· 피부 및 피하조직계-혈관부종

5. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단 기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여 시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여 시 특별히 주의하여야 한다.

3) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

4) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

5) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신부전 환자, 간부전 환자, 이뇨제나 ACE억제제를 투여 중인 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

6) 진행된 신질환 : 진행된 신질환 환자에서 이 약 사용에 대한 통제된 임상 시험은 실시된 바 없다. 따라서, 진행된 신질환 환자에 대해서는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약의 투여를 개시해야 한다면, 환자의 신장 기능에 대해서 면밀히 관찰해야 한다.

7) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 간기능 수치의 상승이 나타날 수 있다. 이러한 비정상적인 검사수치는 치료가 지속됨에 따라 악화되거나 변화가 없거나 또는 일시적일 수 있다. 또한 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제 투여로, 황달, 치명적 전격성 간염, 간괴사, 간부전(일부는 치명적임)을 포함한 중증의 간 관련 이상반응이 드물게 보고되었다.

간기능 이상을 암시하는 증상 및/또는 징후가 있는 환자 또는 간기능 시험 결과 비정상인 환자에 있어서는 투여기간 동안 주의깊게 간기능의 악화 여부를 관찰하고, 간질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예 : 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.

아세클로페낙정 단일제의 경우 간장애 환자에서 초기 용량으로 1일 100밀리그램을 투여한다. 이 약은 감량하여 투여할 수 없으므로 간장애 환자 초기 치료 시 이 약의 투여가 권장되지 않는다.

8) 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제의 투여로 빈혈이 나타날 수 있으므로 이 약의 장기 투여에 의해 빈혈의 증상 또는 징후가 나타나는 경우에는 헤모글로빈치 또는 헤마토크리트치 검사를 해야 한다.

비스테로이드성 소염진통제는 혈소판 응집을 억제하며, 일부 환자에서는 출혈 시간을 연장시키는 것이 확인되었다. 아스피린과 달리 이 약의 혈소판 기능에 대한 영향은 상대적으로 작고 지속기간이 짧으며 가역적이다. 응고 관련 질환이 있거나 항응고제를 투여하고 있는 경우와 같이 혈소판 기능 변경에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 환자는 이 약을 투여하지 않는다.

9) 만성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 투여하는 환자는 정기적으로 전혈구 검사(CBC) 및 이화학적 검사를 실시해야 한다. 간질환 또는 신질환과 관련된 임상 증상이나 전신적인 징후(예 : 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

(2) 약물요법 이외의 치료법도 고려한다.

10) 급성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다.

(1) 급성염증, 통증 및 발열의 정도를 고려하여 투여한다.

(2) 원칙적으로 동일한 약물의 장기투여는 피한다.

(3) 원인요법이 있으면 그것을 실시한다.

11) 아나필락시스모양 반응 : 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 아나필락시스모양 반응은 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지 경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스모양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

12) 피부반응 : 이 약은 박탈피부염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군) 같은 중대한 피부 이상반응을 일으킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이들 중대한 이상반응은 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 대부분의 경우 이러한 이상반응은 투여 초기 1개월 이내에 발생한다. 환자는 중대한 피부 발현 증상 및 증후에 대해 알고 있어야 하며 피부 발진 또는 다른 과민반응의 최초 증상 및 징후가 나타날 때 약물 투여를 중단해야 한다.

13) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의깊게 사용하여야 한다.

14) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

15) 이 약의 약리학적 특성상 염증의 다른 증상과 징후를 불현성화하여 통증성 및 비감염성 조건하에서 감염성 합병증의 진단을 지연시킬 수 있다.

16) 어지러움 혹은 기타 중추신경계의 장애(졸음, 피로, 시각이상)를 느끼는 환자는 운전을 하거나 위험한 기계를 다루는 일을 해서는 안되며, 특별한 주의가 필요한 환경을 피한다.

17) 여성의 임신능력을 저하시킬 수 있으므로 임신을 계획중인 여성은 복용하지 않는 것이 좋다. 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다. 임신이 어렵거나 불임치료를 하고 있는 여성은 이 약의 투여를 중지하는 것이 바람직하다.

18) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의한다.

19) 이 약 투여중에 무력감, 비틀거림, 졸음 등이 나타날 수 있으므로, 이러한 경우에는 감량 또는 투여를 중지한다.

20) 졸음, 주의력ㆍ집중력ㆍ반사운동능력 등의 저하가 나타날 수 있으므로 이 약을 투여 중인 환자는 자동차운전 등 위험을 수반하는 기계조작을 하지 않도록 주의한다.

6. 상호작용

아세클로페낙

1) 환자가 다른 약물 특히 디곡신, 항응고제, 경구용 당뇨병용제 또는 이뇨제를 복용하고 있는 경우에는 의사와 상의하도록 한다.

2) ACE억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제 : 비스테로이드성 소염진통제에 의해 ACE억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제의 항고혈압효과가 감소될 수 있다는 보고가 있으므로 이 약과 ACE억제제 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제를 병용투여하는 경우 이러한 상호작용을 염두에 두어야 한다.

3) 아스피린 : 아스피린과의 병용이 비스테로이드성 소염진통제의 사용과 관련된 중대한 심혈관계 혈전반응의 위험을 감소시킬 수 있다는 일관된 증거는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 중증의 위장관계 이상반응의 발생 위험이 증가될 수 있으므로 두 약물의 병용은 일반적으로 권장되지 않는다.

4) 이뇨제

(1) 임상시험 및 시판후 조사 결과 이 약의 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드 및 티아지드계 이뇨제의 나트륨뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이들 약물과 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 동안 신부전 징후를 면밀히 관찰해야 한다.

(2) 칼륨보존이뇨제와 병용시 혈청중 칼륨농도가 증가할 수 있으므로 혈중 칼륨농도를 관찰해야 한다. 벤드로플루자이드와 병용시 혈압조절에 영향을 미치는지 알려진 바 없으나, 다른 이뇨제와의 상호작용은 배제할 수 없다.

5) 리튬 : 비스테로이드성 소염진통제는 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 혈청 리튬의 농도를 증가시키고 리튬의 신청소율을 감소시킬 수 있다. 따라서 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용 투여 시 리튬의 독성 징후를 주의깊게 관찰해야 한다.

6) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 항암요법으로 사용하는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여되어야 한다.

7) 쿠마린계 항응고제(와르파린 등) : 위장관계 출혈에 대하여 와르파린과 비스테로이드성 소염진통제는 상승작용을 나타낼 수 있으므로 두 약물을 함께 사용하는 환자는 단독으로 투여하는 경우에 비해 중증의 위장관계 출혈의 위험이 높아질 수 있다.

8) 다른 비스테로이드성 소염진통제(선택적 COX-2억제제 포함)와 병용할 경우 이상반응의 위험이 증가할 수 있으므로 병용하지 않는다.

9) 이 약은 CYP2C9에 의해 대사되므로 페니토인, 시메티딘, 미코나졸, 설파페나졸, 아미오다론, 톨부타미드, 페닐부타존과 약동학적 상호작용 가능성이 있다.

10) 강심배당체 : 비스테로이드성 소염진통제는 사구체 여과율을 감소시키고 배당체의 혈중 농도를 증가시켜 심부전을 악화시킬 수 있다.

11) 미페프리스톤 : 비스테로이드성 소염진통제는 미페프리스톤의 효과를 감소시키기 때문에 미페프리스톤 복용 후 8～12일 동안 투여해서는 안된다.

12) 퀴놀론계 항생제 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여 시 경련이 발생할 위험이 증가할 수 있다는 동물실험 데이터가 있으므로 주의한다.

13) 항혈소판제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 이 약과 병용 시 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

14) 시클로스포린 및 타크로리무스 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용투여로 신독성의 위험이 증가 할 수 있다.

15) 지도부딘 : 비스테로이드성 소염진통제와 병용 투여 시 혈액학적 독성이 증가할 수 있다. HIV(+) 혈우병 환자에게 지도부딘과 이부프로펜을 병용투여 했을 경우 혈관절증과 혈종의 발생 위험이 증가했다는 증거가 있다.

16) 당뇨병용제 : 디클로페낙은 경구 혈당강하제와 병용시 경구 혈당강하제와의 임상적 효과에 영향을 주지 않는다는 임상결과가 있었으나, 이 약의 치료중에 저혈당과 고혈당 효과가 드물게 보고되었으므로, 저혈당약의 용량을 조절해야 한다.

17) 코르티코스테로이드 : 이 약과 병용 시 위장관 궤양 또는 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

에페리손염산염

염산톨페리손과 메토카르바몰을 병용 시 시조절장애가 나타났다는 보고가 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약을 임부에게 투여한 임상자료는 없다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 임신 말기에 이 약을 투여 시 태아의 동맥관을 조기 폐쇄시킬 수 있으므로 임신을 계획하는 여성이나 임신 초기 및 중기의 임부에게 용량 및 사용기간을 최소한으로 신중히 투여하고, 임신말기(마지막 3분기)의 임부에게는 투여하지 않는다.

2) 현재까지 알려진 자료로는 임부에 대한 안전성은 충분히 확립되어 있지 않다. 랫트에 대한 실험에서 비스테로이드성 소염진통제는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 난산의 발생 빈도를 증가시키고, 분만을 지연시키며 태자의 생존율을 감소시켰다.

3) 현재까지 알려진 자료로는 수유부에 대한 안전성은 충분히 확립되어 있지 않으며, 이 약이 사람의 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 그러나 많은 약물들이 모유 중으로 이행될 뿐만 아니라 이행될 경우 영아에서 심각한 이상반응의 발생이 우려되므로, 수유부에 대한 약물 투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나 약물 투여를 중단해야 한다.

8. 소아에 대한 투여

소아에 대해서는 정해진 복용량이나 적응증이 설정되어 있지 않다(소아 및 청소년에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.).

9. 고령자에 대한 투여

일반적으로 고령자에서는 생리기능이 저하되어 있으므로 에페리손염산염 단일제의 경우 감량하는 등 주의하여 투여한다. 이 약은 감량하여 투여할 수 없으므로 투여 용량의 감량이 필요한 고령자의 경우에는 이 약의 투여가 권장되지 않는다.

고령자에서 비스테로이드성 소염진통제에 대한 이상반응 특히, 위장관 출혈과 천공 발생 빈도가 증가한다. 그러므로, 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 고령자에게 이 약을 투여 시 주의한다.

10. 과량투여시의 처치

과량복용으로 인한 전형적인 증상은 알려져 있지 않으나, 실수로 과량 복용시에는 관찰 되는 증상에 따라 처치하도록 해야 하며, 위장관 자극, 저혈압, 호흡저하, 경련 등에 대비하도록 한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것

12. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

- 아세클로페낙: NSAID(비스테로이드성 소염 진통제)계열 약물로서, 통증, 염증, 발열을 유발하는 프로스타글란딘 합성을 저해하여, 진통, 소염, 해열 작용을 나타낸다.

- 에페리손염산염: 중추성 근이완제로 근신경계 질환 환자에서 근육 경력이나 경직상태의 치료에 사용된다.

2) 약동학적 정보

(1) 음식물의 영향 평가

건강한 성인 35명을 대상으로 이 약(에페리손염산염/아세클로페낙 75/100 밀리그램)을 1일 1회 식후 및 공복 상태에서 단회 경구 투여 시 약동학적 특성에 대한 음식물의 영향을 평가하였다. 약동학적 지표를 비교 평가한 결과 (2×2 교차시험), 아세클로페낙의 로그변환한 AUCt와 Cmax의 투여군간 기하평균비(식후/공복)의 점추정치(90% 신뢰구간)는 각각 0.9016(0.8647-0.9402), 0.6157(0.5365-0.7067)로 나타났으며, 에페리손염산염의 로그변환한 AUCt와 Cmax의 투여군간 기하평균비(식후/공복)의 점추정치(90% 신뢰구간)는 각각 0.8230 (0.6347-1.0670), 1.1080(0.8109-1.5138)로 식사에 의한 영향이 있는 약물로 확인되었다.

(2) 약물상호 작용 평가

건강한 성인 39명을 대상으로 아세클로페낙과 에페리손염산염 단독투여 시와 아세클로페낙과 에페리손염산염 병용투여 시 약동학적 상호작용 임상시험을 수행하였다. 3×6 교차시험으로 공복 시 단회 경구 투여하여 약동학적 지표를 비교 평가한 결과는 다음과 같다.

- 아세클로페낙 단독투여 시에 대한 아세클로페낙 및 에페리손염산염 병용투여 시, 아세클로페낙의 로그변환한 AUCt 및 Cmax의 투여군간 기하평균비(병용투여/단독투여)의 점추정치(90% 신뢰구간)는 각각 1.0175(0.9851, 1.0509), 0.9718(0.8432, 1.1201)로 아세클로페낙 및 에페리손염산염 병용투여 시 아세클로페낙의 systemic exposure는 아세클로페낙의 AUCt 및 Cmax에 대하여 아세클로페낙 단독투여 시와 유사한 것으로 확인되었다.

- 에페리손염산염 단독투여 시에 대한 아세클로페낙 및 에페리손염산염 병용투여 시, 에페리손염산염의 로그변환한 AUCt의 투여군간 기하평균비(병용투여/단독투여)의 점추정치(90% 신뢰구간)는 0.9843(0.8392, 1.1546)로 아세클로페낙 및 에페리손염산염 병용투여 시 에페리손염산염의 systemic exposure는 에페리손염산염의 AUCt에 대하여 에페리손염산염 단독투여 시와 유사한 것으로 확인되었다. 에페리손염산염의 로그변환한 Cmax의 투여군간 기하평균비(병용투여/단독투여)의 점추정치(90% 신뢰구간)는 0.9467(0.7524, 1.1912)로 아세클로페낙 및 에페리손염산염 병용투여 시 에페리손염산염의 systemic exposure는 에페리손염산염의 Cmax에 대하여 에페리손염산염 단독투여 시에 비하여 5% 가량 감소하는 것으로 확인되었다.

3) 임상시험 정보

(1) 2상 임상시험 (치료적 탐색 임상시험)

근골격계 근육 연축 증상이 동반된 급성 요통 환자 91명(시험군:30명 활성대조군(아세클로페낙정 100mg):31명 위약대조군:30명)을 대상으로 한 무작위배정, 이중 눈가림, 평행, 다기관 임상시험에서 이 약 (에페리손염산염/아세클로페낙 75/100 밀리그램)을 1일 2회 7일간 경구투여 하였을 때의 유효성과 안전성을 탐색적으로 비교 평가하였다. 일차 유효성 평가변수인 베이스라인 대비 임상시험용 의약품 투여 후 7일 째 100 mm Pain movement VAS 변화량 (±SD)은 시험군 -48.33±24.25 mm, 활성대조군 -44.35±18.41 mm, 위약대조군 -21.67±19.96 mm 이었다. 시험군과 활성대조군의 변화량 차이는 -3.98 mm (95% CI: -14.99, 7.03) 로, 시험군이 활성대조군에 비해 더 많은 감소량을 보였지만, 시험군이 활성대조군 대비 통계적으로 우월함을 보이지는 않았다. 시험군과 위약대조군의 변화량 차이는 -26.67 mm (95% CI: -38.15, -15.19) 이었고, 시험군이 위약대조군 대비 통계적으로 우월함을 확인하였다.

(2) 3상 임상시험 (치료적 확증 임상시험)

근골격계 근육 연축 증상이 동반된 급성 요통 환자 413명 (시험군:203명,대조군:210명)을 대상으로 한 무작위배정, 이중 눈가림, 평행, 다기관 임상시험에서 이 약 (에페리손염산염/아세클로페낙 75/100 밀리그램)과 아세클로페낙정 100mg을 1일 2회 7일간 경구투여 하였을 때 유효성과 안전성을 비교 평가하였다. 일차 유효성 평가변수인 베이스라인 대비 임상시험용 의약품 투여 후 7일 째 100 mm Pain movement VAS 및 100 mm Pain resting VAS의 투여군 간 LS mean 차이는 각각 -10.15 mm, -7.42 mm 이었고, 95% 양측 신뢰구간의 상한이 각각 -6.44, -4.16으로 0보다 작으므로, 시험군이 대조군에 비해 우월함을 입증하였다.

4) 독성시험 정보

랫드에서 4주 반복투여 독성시험(용량결정시험) 및 13주 반복투여 독성시험(TK 포함)을 수행하였다. 13주 독성시험 결과, 이 약의 고용량 투여군과 아세클로페낙 단일제 투여군에서 소화기계 독성(위장관의 괴사/염증소견 등)이 관찰되었으나, 이는 주로 아세클로페낙 투여에 의한 영향으로 해당시험에서 관찰된 병변은 새로운 독성이 아닌 것으로 판단되었다. 아세클로페낙 및 에페리손염산염 복합제의 무독성량 (NOAEL)은 수컷은 8/6 (Ac/Ep) mg/kg/day, 암컷은 4/3 (Ac/Ep) mg/kg/day 로 판단되었다.

○ 저장방법 및 사용기간

기밀용기, 실온보관 (1~30℃), 제조일로부터 36개월

1.3 원료의약품등록(DMF) 사항

○ 에페리손염산염, 20050831-46-C-153-02

- 동방에프티엘(주), 경기도 화성시 향남읍 제약공단 4길 78, 대한민국

- Syn-Tech Chem. & Pharm. Co., Ltd., No. 168 Kai Yuan Rd., Hsin-Ying, Tainan City 73055, Taiwan, 대만

- Suzhou Homesun pharmaceutical Co., Ltd., No. 12, West Xiexin Road, Taicang Port Development Zone, Taicang city, Jiangsu Province, China, 중국

○ 아세클로페낙, 20111216-31-C-290-16

- 한국바이오켐제약(주), 세종특별자치시 전의면 산단길 204, 대한민국

- [(제4법)조품제조원]Henan Dongtai Pharmaceutical Co.,Ltd., East Changhong Road, Tangyin County, Anyang City, China, 중국

- Magma Industries Ltd, C-24 to 27, Begrajpur Industrial Area Muzaffamagar(U.P.) India, 인도

1.4 허가조건

○ (재심사) ｢약사법｣ 제32조 및 ｢의약품 등의 안전에 관한 규칙｣ 제22조 제1항 제1호 나목에 의한 재심사 대상 의약품

○ (위해성 관리계획) ‘의약품의 품목허가·신고 심사 규정’ 제7조의2 제1항 제5호에 따른 위해성관리계획 제출 대상

- 위해성관리계획을 승인받은 대로 실시하고 그 결과를 허가 후 2년까지는 매 6개월마다 보고하고, 이후 매년 보고할 것.

1.5 개량신약 지정 여부

○ 개량신약

1.6 중앙약사심의위원회 자문 결과

○ 해당사항 없음

1.7 사전검토

○ 총 2건 (접수번호: 20170174137, 접수번호: 20191167243)

- 개발계획 및 3상 임상시험 설계의 타당성 등

1.8 검토이력

구 분	품목허가	기준및시험방법 관련 자료	안전성·유효성 관련 자료	제조및품질관리기준 관련 자료	원료의약품등록 관련 자료
신청일자	2022.1.28.	·	·	GMP적합판정서 제출	기등록 원료의약품 사용
보완요청일자	2022.4.14. 2022.8.22.	2022.4.14. 2022.8.22.	2022.4.14. 2022.8.22.	·	·
보완접수일자	2022.7.29. 2022.9.1.	2022.7.29. 2022.9.1.	2022.7.29. 2022.9.1.	·	·
최종처리일자	2022.9.	·	·	·	·

[붙임 1] 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사 결과

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

[붙임 1] 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과

【제출자료 목록】

○ 관련규정 : 의약품의 품목허가․신고․심사규정(식약처고시) 제5조제2항 [별표1] II. 자료제출의약품 2. 새로운 효능군 의약품 3. 유효성분의 새로운 조성 또는 함량만의 증감 (단일제→복합제), 5. 새로운 용법용량 의약품

제출자료 구분	자 료 번 호 주1)
	1	2															3				4						5				6		7	8	비고
		가								나							가		나		가	나	다	라	마	바	가	나	다	라	가	나
		1)	2)	3)	4)	5)	6)	7)	8)	1)	2)	3)	4)	5)	6)	7)	1)	2)	1)	2)
제출자료	○	※	※	△	○	○	○	△	△	△	△	○	○	○	△	△	×	×	○	×	△	△	X	X	X	△	○	△	△		○	X	○	○
제출여부	○	-	-	-	-	-	-	-	-	○	○	○	○	○	○	○	-	-	○	○	X	○	X	X	X	X	X*	X	X		○	X	○	○
면제사유

* 각 단일제 허가사항 및 임상시험성적에 관한 자료로서 효력시험자료 면제

○ 제출자료 목록

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

2. 구조결정, 물리화학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)

가. 원료의약품에 관한 자료

1) 구조결정에 관한 자료

2) 물리화학적 성질에 관한 자료

3) 제조방법에 관한 자료

4) 기준 및 시험방법이 기재된 자료

5) 기준 및 시험방법에 관한 근거자료

6) 시험성적에 관한 자료

7) 표준품 및 시약·시액에 관한 자료

8) 용기 및 포장에 관한 자료

나. 완제의약품에 관한 자료

1) 원료약품 및 그 분량에 관한 자료

2) 제조방법에 관한 자료

3) 기준 및 시험방법이 기재된 자료

4) 기준 및 시험방법에 관한 근거자료

5) 시험성적에 관한 자료

6) 표준품 및 시약·시액에 관한 자료

7) 용기 및 포장에 관한 자료

3. 안정성에 관한 자료

가. 원료의약품에 관한 자료

1) 장기보존시험 또는 가속시험자료

2) 가혹시험자료

나. 완제의약품에 관한 자료

1) 장기보존시험 또는 가속시험자료

2) 가혹시험자료

4. 독성에 관한 자료

가. 단회투여독성시험자료

나. 반복투여독성시험자료

다. 유전독성시험자료

라. 생식발생독성시험자료

마. 발암성시험자료

바. 기타독성시험자료

1) 국소독성시험(국소내성시험포함)

2) 의존성

3) 항원성 및 면역독성

4) 작용기전독성

5) 대사물

6) 불순물

7) 기타

5. 약리작용에 관한 자료

가. 효력시험자료

나. 일반약리시험자료 또는 안전성약리시험자료

다. 흡수, 분포, 대사 및 배설시험자료

1) 분석방법과 밸리데이션 보고서

2) 흡수

3) 분포

4) 대사

5) 배설

라. 약물상호작용 등에 관한 자료

6. 임상시험성적에 관한 자료

가. 임상시험자료집

1) 생물약제학 시험보고서

2) 인체시료를 이용한 약동학 관련 시험 보고서

3) 약동학(PK) 시험보고서

4) 약력학(PD) 시험 보고서

5) 유효성과 안전성 시험 보고서

6) 시판후 사용경험에 대한 보고서

7) 증례기록서와 개별 환자 목록

나. 가교자료

다. 생물학적동등성 시험에 관한 자료

7. 외국의 사용현황 등에 관한 자료

8. 국내 유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

[심사자 종합의견]

• 신청 품목은 기 허가된 단일제인 아세클로페낙과 에페리손염산염을 주성분으로 하는 유효성 개선 목적 복합제로 개발됨. 근육 연축 증상을 동반한 급성요통 환자에서 아세클로페낙 단일제 투여와 비교하여 통증 관련 일차 평가변수에서 우월성을 입증한 치료적 확증 임상시험에 근거하여 품목 허가 신청함.

• 주요 제출 자료는 비임상시험 자료로서 13주 반복투여독성시험자료와 임상시험에 관한 자료로서 음식물 영향 (NVP-1203_FE), 약물상호작용 (NVP-1203_DDI), 치료적탐색임상시험(NVP-1203_P2) 및 치료적확증임상시험(NVP-1203_P3)이 제출되어 검토됨.

• 주성분 중 에페리손염산염은 서방성으로 방출되므로 이 약은 분쇄하거나 분할하지 않고 전체를 복용해야 함.

• 치료적확증임상시험 대상 환자군을 고려하여 효능효과를 ‘근골격계 근육 연축 증상을 동반한 급성 요통 환자의 통증 완화’로 시정하였으며, 단일용량으로 개발된 고정용량 복합제로 감량 등 용량 조정이 어려움에 따라 각 단일제 허가사항 중 투여용량감량이 필요한 일부 간장애 및 고령자에 대하여는 이 약이 권장되지 않음을 허가사항에 명시함

[약어 및 정의]

• 해당없음

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

1.1. 제품정보

• 약리작용에 따른 분류(Pharmacological class): 114 해열, 진통, 소염제

• 약리작용 기전: 아세클로페낙은 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 약물로서 사이클로옥시게나제 억제제로 프로스타글란딘 합성을 억제함. 에페리손염산염은 근이완제로 척수 수준에서 작용하여 척수 반사를 억제하고 주로 γ-계에 작용하여 근방추(muscle spindle)의 감도를 완화함으로써 골격근 긴장 완화 작용을 나타냄

1.2. 기원 및 개발경위

• 이 약의 주성분인 아세클로페낙과 에페리손염산염은 단일제로 1994년, 1989년 각각 허가 후 오랜기간 사용되어 온 약물이며, 의료현장에서 소염진통제와 근이완제는 급성 요통과 같은 근경련성 통증 치료에 병용 처방되고 있음. 신청 품목은 근육 연축을 동반한 급성 요통 환자에서 일차 치료제인 NSAIDs 약물과 비교하여 유효성 개선 목적 복합제로 개발됨.

• 복합제 국내외 허가현황은 없음

1.3. 신청 적응증 개요 및 치료법

• 대상 적응증: 근골격계 근육 연축 증상을 동반한 급성 요통

• 요통은 유병기간에 따라 급성, 아급성 및 만성으로 분류된다. 급성 요통은 4주 이내, 아급성은 4- 12주 이내에 통증이 완화되는 경우를 말하며, 12주 이상 통증이 지속되는 경우 만성 요통으로 분류된다. 급성 요통은 발병 후 4주 이내에 거의 정상으로 회복되나, 발병 12주 이내에 회복하지 못하면 회복이 느려지고, 만성으로 이환되는 경향이 있는 것으로 알려졌다. 요통은 의료비 증가와 산업 현장에서의 생산성 감소 등의 사회, 경제적 손실을 야기하므로, 요통의 발병 원인에 따라 조기에 치료를 시작하여 만성 통증으로 진행됨을 예방해야 한다.

• (치료법) 요통의 치료로는 비마약성 진통제, 비스테로이드성 소염제, 근육이완제, 마약성 진통제 등의 약물 치료와 경막외 스테로이드 주입술, 내측 신경차단술 또는 후관절강 내 주사시술 등이 있으며, 비약물 치료로는 표층열 치료, 심부열 치료, 한랭치료, 전기 치료, 도수 치료 등의 물리 치료와 활동 제한 및 운동요법 등의 치료가 있다. 급성 요통의 통증 조절을 위한 first line therapy로 아세트아미노펜과 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)의 투여가 권장된다. 이때 단일 약물로 치료효과가 불충분하거나 부작용 등으로 사용이 제한될 경우 등에는 병용투여할 것을 권장하고 있다. 아세트아미노펜이나 NSAIDs로 통증 조절이 어려운 경우 근이완제나 벤조디아제핀, opioid 등을 사용할 수 있다.

1.4. 신청품목과 관련된 중요한 안전성 쟁점

• 아세클로페낙은 위장관계, 심혈관계 및 뇌혈관계 이상반응 위험 있음 (사용상의 주의사항 중 경고 항 참조)

1.5. 신청품목의 허가신청 전 민원이력에 관한 사항

• 임상시험계획승인 (임상승인번호: 31534), 총 4건의 임상시험계획서승인

- 계획서 번호: NVP-1203-FE, NVP-1203-P2, NVP-1203-P3, NVP-1203-DDI

• 사전검토: 총 2건 (접수번호: 20170174137, 접수번호: 20191167243)

- 개발계획 및 3상 임상시험 설계의 타당성 등

2. 구조결정·물리화학적 성질 및 생물학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)

2.1. 원료의약품(Drug substance)

2.1.1. 일반정보

명칭	화학명	구조식, 분자식	구조식
에페리손염산염 (Eperisone hydrochloride)	1-(4-Ethylphenyl)-2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propan-1-one hydrochloride	C17H25NO·HCl 295.85 g/mol
아세클로페낙 (Aceclofenac)	2-[2-[2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]phenyl]acetyl]oxyacetic acid	C16H13Cl2NO4 354.18 g/mol

2.1.2 원료의약품 시험항목

• 에페리손염산염 (KP)

• 아세클로페낙 (EP)

2.2. 완제의약품(Drug product)

2.2.1. 첨가제의 종류 (주사제, 점안제, 안연고제, 점이제에 해당하는 경우)

• 해당없음

2.2.2. 완제의약품 시험항목

■ 성상      ■ 확인시험    시성치 ( □ pH   □ 비중   □ 기타 )

순도시험 ( ■ 유연물질  ■ 기타 )    ■ 건조감량/수분

□ 특수시험  □ 기타시험    ■ 함량시험      □ 표준품/시약․시액

*시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다.

제제시험

■ 붕해/용출시험  ■ 질량(용량)편차/제제균일성시험  □ 입도시험/입자도시험

□ 금속성이물시험  □ 단위분무량시험/단위분무당함량시험

□ 무균시험      □ 미생물한도시험  □ 불용성미립자시험 □ 불용성이물시험

□ 알코올수시험  □ 엔도톡신/발열성물질시험  □ 점착력시험  □ 형상시험     □ 기타시험

*시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다.

* 특수시험 : 안전성시험, 항원성시험, 히스타민시험, 소화력시험

* 기타시험 : 미생물한도시험, 원료의 입자도시험 등

3. 안정성에 관한 자료

3.1. 원료의약품의 안정성

3.2. 완제의약품의 안정성

시험종류	시험조건	용기형태/재질	결과
장기보존시험	25℃/60% RH	병포장(HDPE/LDPE)	기준 내 적합
가속시험	40℃/75% RH

3.3. 신청사항 및 외국의 허가현황

• 기밀용기, 실온(1~30℃)보관, 제조일로부터 36개월

3.4. 안정성에 대한 심사자 의견

• 안정성시험 결과는 유의적인 변화 없이 기준 내 적합임을 확인함

• 제출된 근거자료에 따라 신청 저장방법 및 사용기간은 타당함

4. 독성에 관한 자료

4.1. 독성시험자료 개요

• 반복투여독성시험자료로서 4주 DRF 시험, 13주 반복투여독성시험 2건 제출 (GLP)

시험종류	종 및 계통	투여방법	투여기간	용량 (mg/kg) (Ac: Aceclofenac, Ep:Eperisone HCl)	GLP 준수	study #
반복투여독성시험	SD 랫드 (암수 각 6마리/군)	경구, 1일 1회 반복	4주	•복합제 투여군 (Ac:Ep) -6:4.5 -12:9 -24:18 •단일제 투여군 -Ac 12(24) -Ep 9(18)	○	JN14023
	SD 랫드 (주시험군: 암수 각 10마리/군 (회복군은 군당 암수 5마리 추가) TK시험군: 암수 각 6마리/군 대조군: 암수 각 3마리/군)	경구, 대조군 (0.5% Carboxymethylcellulose Na 수용액)	13주+4주 회복기간	•복합제 투여군 (Ac:Ep) -5:1.5 -4:3 -8:6 •단일제 투여군 -Ac 8 -Ep 6	○	B18691

4.2. 독성시험자료 개별 요약 (신약만 해당)

4.2.1. 단회투여독성시험(CTD 4.2.3.1) (신약만 해당)

4.2.2. 반복투여독성시험(CTD 4.2.3.2) (신약만 해당)

4.2.3. 유전독성시험(CTD 4.2.3.3) (신약만 해당)

4.2.4. 생식·발생독성시험(CTD 4.2.3.5) (신약만 해당)

4.2.4.1. 수태능 및 초기배 발생시험 (신약만 해당)

4.2.4.2. 배․태자발생시험 (신약만 해당)

4.2.4.3. 출생전후발생 및 모체기능시험 (신약만 해당)

4.2.4.4. 발육기동물시험 및 기타 (신약만 해당)

4.2.5. 발암성시험(CTD 4.2.3.4) (신약만 해당)

4.2.6. 기타독성시험(CTD 4.2.3.7) (신약만 해당)

4.3. 독성에 대한 심사자 의견

• 13주 반복투여 조직병리학적 검사 결과, 투여와 관련된 변화는 암컷 8/6 (Ac/Ep)mg/kg/day 투여군과 Ac 8 mg/kg/day 투여군의 위, 공장, 회장, 맹장, 비장, 장간막 림프절 및 골수에서 관찰됨.

• 위장관에서 관찰된 괴사 및 염증 소견은 NSAIDs 약물의 계열 효과로서, 주로 아세클로페낙 투여에 기인한 것으로 사료되며, 비장, 장간막 림프절 및 대퇴골과 흉골의 골수에서 관찰된 소견들은 위장관에서 관찰된 괴사 및 염증으로 인한 이차적 반응으로 시험자 판단함

• 복합제 NOAEL은 수컷은 8/6, 암컷은 4/3으로 결정

• 각 단독 투여군과 복합제 투여군 간 독성은 유사하였으나, 단독 투여군 대비 복합제 고용량에서 공장에서 괴사 및 염증 관찰 빈도가 증가된 경향이 관찰됨. 이에 대하여 업체는 외부 전문가 의견서를 통해 새로운 독성학적 영향은 나타나지 않았고 빈도 차이가 크지 않기 때문에 의미가 불분명하다는 판단을 제출함. 단일제 대비 복합제에서 위장관계 등 독성 증가 경향이 관찰되었으나 임상시험 안전성 결과와 종합할 때 발현율의 차이 및 중증도가 높지 않은 수준이었음. 최저 유효 용량 최단기간 투여가 필요함을 허가사항에 명시 필요

5. 약리작용에 관한 자료

• ‘의약품의 품목허가·신고·심사 규정’ [별표 1] 및 제28조 제4항에 따라 각 단일제 허가사항 및 2상 및 3상 임상시험성적에 관한 자료로서 효력시험자료 갈음

5.1. 약리작용시험 개요

• 해당없음

5.2. 효력시험

• 해당없음

5.3. 일반약리시험(또는 안전성약리시험)

• 해당없음

5.4. 흡수․분포․대사․배설에 관한 시험

• 13주 반복투여독성시험내에서 독성동태시험 실시

- 아세클로페낙 및 에페리손의 전신 노출도 (AUClast 및 Cmax)는 대체적으로 투여 용량에 비례적으로 증가함. 복합제 투여군과 단독 투여군간의 전신 노출도를 비교하였을때, 각 성분 모두 큰 차이(< 2 배)를 보이지 않아, 약동학적 약물상호작용은 적은 것으로 판단함. 성별 간 차이도 없는 것으로 판단. Tmax는 성별이나 반복 투여에 의한 영향은 없었음

5.5. 약리에 대한 심사자 의견

•  13주 반복투여 독성동태시험 결과 흡수·배설관련 특이사항 없었음

6. 임상시험성적에 관한 자료

6.1. 임상시험자료의 신뢰성(GCP 준수)

• 임상시험성적자료 총 4건 (1상 2건, 2상 1건, 3상 1건)은 국내 수행 임상시험으로 GCP 준수

6.2. 임상시험자료집 개요

• 임상시험성적자료: 총 4건 (1상 2건, 2상 1건, 3상 1건)

- 1상 시험으로 음식물 영향, 약물상호작용

• 신청 적응증을 입증하는 핵심 임상시험은 NVP-1203_P3

6.3. 생물약제학시험

단계	시험 (번호/저널명)	시험목적	디자인	대상 환자	투여용량 및 방법	투여기간	평가항목	결과
건강한 성인 지원자에서 NVP-1203 경구투여 시 약동학적 특성에 대한 음식물의 영향을 평가하기 위한 임상시험 (제1상)
1상	NVP-1203_FE	건강한 성인 남성에서 단회 투여 시 음식 영향 평가	무작위, 공개, 2군 2기 교차 설계	건강한 남성 38명 목표, 완료 35명	-NVP-1203 단회 투여, 2군 2기 교차 (NVP-1203: 아세클로페낙 100mg+에페리손염산염 75mg, 제조번호:EPT 01712)	단회, 2군 2기, 휴약기 7일, 추적방문 7일±2일	<약동학> -채혈(총 24회): 투여전 0h, 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24hr -(일차)아세클로페낙, 에페리손염산염의 AUCt, Cmax -(이차)아세클로페낙, 에페리손염산염의 AUCinf, Tmax, t1/2 <안전성 평가> 신체검사, 실험실검사, 심전도, 활력징후, 이상반응, 병용약물	-아세클로페낙의 로그변환한 AUCt와 Cmax의 투여군간 기하평균비(식후/공복)의 점추정치(90%CI)는 0.9016(0.8647-0.9402)와 0.6157(0.5365-0.7067)로 나타남. -에페리손염산염의 로그변환한 AUCt와 Cmax의 투여군간 기하평균비(식후/공복)의 점추정치(90%CI)는 0.8230(0.6347-1.0670)와 1.1080(0.8109-1.5138)로 나타남. -안전성 평가군 36명 중 5명(13.89%, 5/36명)에서 8건의 이상반응 발생 -약물이상반응은 3명(8.33%,에서 6건)이었으며, 고지방식이투여군에서 5건, 공복 투여군에서 1건 보고
건강한 성인 지원자에서 아세클로페낙과 에페리손염산염 각 약물의 단독투여시와 아세클로페낙과 에페리손염산염 병용투여 시 약동학적 상호작용 및 안전성을 평가하기 위한 임상시험 (제 1상)
1상	NVP-1203_DDI	건강한 성인에서 단회 투여 시 약동학적 상호작용 및 안전성 평가	무작위, 공개, 3기 6 순서군 교차 설계	건강한 성인 등록 42명 완료 40명	-아세클로페낙과 에페리손염산염 각 단독 투여 및 병용투여, 3기, 6순서군 교차 (치료군a:에어탈정® 단회 투여(lot#:E00005) 치료군b:엑손SR정® 단회 투여(lot#:EST10911) 치료군c:에어탈정® 및 엑손SR정® 병용 단회 투여)	단회, 3기, 6순서군, 휴약기 7일, 추적방문 5일±4일	<약동학> -채혈: 아세클로페낙(총 12회): 투여전 0h, 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24hr 에페리손염산염(총 11회): 투여전 0h, 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24hr 병용 투여는 아세클로페낙 채혈과 동일 -(일차)아세클로페낙, 에페리손염산염의 AUCt, Cmax -(이차)아세클로페낙, 에페리손염산염의 AUCinf, Tmax, t1/2 <안전성 평가> 신체검사, 실험실검사, 심전도, 활력징후, 이상반응, 병용약물	-아세클로페낙의 로그변환한 AUCt와 Cmax의 투여군간 기하평균비(식후/공복)의 점추정치(90%CI)는 0.9016(0.8647-0.9402)와 0.6157(0.5365-0.7067)로 나타남. -에페리손염산염의 로그변환한 AUCt와 Cmax의 투여군간 기하평균비(식후/공복)의 점추정치(90%CI)는 0.8230(0.6347-1.0670)와 1.1080(0.8109-1.5138)로 나타남. -안전성 평가군 36명 중 5명(13.89%, 5/36명)에서 8건의 이상반응 발생 -약물이상반응은 3명(8.33%,에서 6건)이었으며, 고지방식이투여군에서 5건, 공복 투여군에서 1건 보고됨

6.4. 임상약리시험

6.4.1. 건강한 사람(및/또는 환자)에서의 약동학시험(PK)과 최초 내약성 (신약만 해당)

6.4.2. 내인성 인자에 대한 PK (신약만 해당)

6.4.3. 외인성 인자에 대한 PK (신약만 해당)

6.4.4. 집단 약동학시험 (신약만 해당)

6.4.5. 약력학시험(PD) (신약만 해당)

6.5. 유효성 및 안전성

6.5.1. 유효성․안전성시험 개요

• 2상 1건, 3상 1건 수행

단계	임상시험 (번호/ 저널명)	디자인	대상환자	투여용량	투여기간	기본요법	평가항목	결과
근골격계 근육 연축 증상이 동반된 급성 요통 환자에서 NVP-1203 복합제 투여군의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 무작위배정, 양측눈가림, 활성약 및 위약 대조, 평행, 다기관, 제 2상 임상시험
2상	NVP-1203_P2	무작위배정, 이중맹검, 활성약 및 위약 대조, 평행군, 다기관(3개 기관)	근골격계 근육 연축 증상 동반한 급성 요통 환자 90명 계획, 91명 FAS 분석군	7일 간, 1일 2회 식후 복용 -시험약: NVP-1203정 (Lot #: EPT01712) -활성대조약: 에어탈정 (Lot #: 098337) - 위약: NVP-1203정의 위약 (Lot #: EPT001, 에어탈정의 위약(Lot #:01712)	투여기 7일 +추적관찰 1주	-구제약: 타이레놀이알서방정(아세트아미노펜 650mg) 시험약 투여 1시간 후 통증 조절 어려운 경우 구제약 복용 가능, 시험기관 방문 24시간 전 복용 금지	<1차 유효성> ‧기저치 대비 투여 7일째 100mm Pain movement VAS 변화량 <2차 유효성> ·투여 3일째 100mm Pain movement VAS 변화량 ·투여 3일, 7일째 100mm Pain resting VAS 변화량 ·투여 3일, 7일째 FFD 변화량 ·투여 3일, 7일째 ODI 총점 비율의 변화량 ‧투여 7일째 IGART 평가 ·구제약 사용 횟수 및 사용량 <안전성> 이상반응, 활력징후, 실험실 검사, 심전도 검사, 신체검사	-1차 유효성 평가변수인 기저치 대비 투여 후 7일 시점의 100 mm Pain movement VAS 변화량에 대해 시험약 투여군은 아세클로페낙 투여군 대비 감소량은 크게 나타났으나 통계적 우월성은 나타나지 않았음. 위약 대비는 통계적으로 우월함을 나타냄 -2차 유효성 평가변수인 투여 후 3일 시점의 100 mm Pain movement VAS 변화량, 3일, 7일 시점의 FFD 변화량과 ODI 총점 비율의 변화량에서 시험약 투여군의 감소량이 좀 더 크게 나타났으나 아세클로페낙 투여군 간 통계적으로 유의한 차이는 없었음. -이상반응 발현율은 세 투여군 간 통계적으로 유의한 차이가 없었음. 중대한 이상반응 없었음. 기타 안전성 평가 항목 중 임상적으로 유의할만한 사항은 없었음
근골격계 근육 연축 증상이 동반된 급성 요통 환자에서 NVP-1203 복합제 투여군과 아세클로페낙 단독투여군간 유효성 및 안전성 평가를 위한 무작위배정, 이중눈가림, 활성대조, 평행, 다기관, 제3상 임상시험
3상	NVP-1203_P3	무작위배정, 이중눈가림, 활성대조, 평행군, 다기관(국내 16개 기관)	근골격계 근육 연축 증상 동반한 급성 요통 환자 420명 계획, 421명 무작위 배정, 412명 완료	7일 간, 각 1정 1일 2회 식후 경구투여 -시험약: NVP-1203정 (Lot #: EPT01905) -활성대조약: 에어탈정 (Lot #: A91570)	투여기 7일 +추적관찰 1주	-구제약 없음	<1차 유효성> ‧기저치 대비 투여 7일째 100mm Pain movement VAS 변화량 및 7일째 100mm Pain resting VAS 변화량 (공동) <2차 유효성> ·투여 3일째 100mm Pain movement VAS 변화량 ·투여 3일째 100mm Pain resting VAS 변화량 ·투여 3일, 7일째 FFD 변화량 ·투여 3일, 7일째 ODI 총점 변화량 ‧투여 7일째 PGART 평가 <안전성> 이상반응, 활력징후, 실험실 검사, 심전도 검사, 신체검사	-일차 유효성은 FA 군 결과 시험군 및 대조군의 기저치 대비 7일 째 100 mm Pain movement / Pain resting VAS의 시험군이 대조군 대비 우월함 확인 -상세결과 6.5.2항 참조

6.5.2. 핵심임상시험(Pivotal studies)

• 치료적확증임상시험 (계획서 번호: NVP-1203_P3)

- (유효성) 일차 유효성 결과, 시험군 및 대조군의 기저치 대비 7일 째 100 mm Pain movement / Pain resting VAS의 투여군 간 LS mean 차이는 각 -10.15 mm, -7.42 mm이었고, 95% 양측 신뢰구간의 상한이 각 -6.44, -4.16로 모두 0보다 작아 시험군이 대조군 대비 우월함 확인, 이차 유효성 평가 결과, 투여 후 3일째 100 mm Pain movement / Pain resting VAS 변화량, 투여 후 3일, 7일째 FFD 변화량 / ODI 총점 변화량은 투여군 내 및 투여군 간 차이가 모두 통계적으로 유의하게 나타남(각 p-value<0.0001). 투여 후 7일째 PGART 평가도 투여군 내 및 투여군 간 차이 통계적으로 유의하게 나타남(p-value=0.0002). PGART 평가를 “반응” 및 “미반응” 분류 시 투여군 간 차이가 통계적으로 유의하게 나타나지 않았음(p-value=0.5542)

- (안전성) 시험군 19명(9.13%, 35건), 대조군 13 명(6.16%, 16건)에서 이상반응이 발현됨. 이상반응 및 약물이상반응의 발현율의 차이는 투여군 간 통계적으로 유의하지 않았음. 약물이상반응은 시험군 7명(3.37%, 11건), 대조군 6명(2.84%, 9건)에서 발현되었고, 가장 빈번하게 발현된 약물이상반응은 시험군에서 소화 불량, 대조군에서는  졸림, 오심이었음. 중대한 이상반응은 시험군 1 명(0.48%)에서 발생한 자살시도였으며 시험약 관련성은 없는 것으로 연구자 판단함

- 일차 평가변수에서 대조군 대비 우월성 입증함, 이차 평가변수도 전반적으로 시험약이 대조약 대비 개선 경향이 확인됨. 3일째부터 시험군에서 우호적인 통증 감소 경향이 나타났으며, 7일째 통계적 유의미한 차이가 나타남. 시험군과 활성대조군간의 안전성 비교 평가에서 발현율은 시험군이 다소 높게 나타났으나 통계적 유의성은 없었음.

6.5.3. 비핵심임상시험(Non-pivotal studies) (신약만 해당)

6.5.4. 기타임상시험(Supportive studies) (신약만 해당)

6.5.5. 1개 이상의 시험에서 얻은 자료분석 보고서 (신약만 해당)

6.5.6. 시판후 경험에 대한 보고서(CTD 5.3.6) (신약만 해당)

6.5.7. 유효성 결과에 대한 요약 및 결론

- 신청 품목은 근육 연축 증상을 동반한 급성요통 환자에서 아세클로페낙 단일제 투여군 대비 통증 관련 일차 평가변수에서 우월성을 입증함

6.5.8. 안전성 결과에 대한 요약 및 결론

- 안전성 결과에서 아세클로페낙 단일제와 비교하여 이상반응의 발현율은 전반적으로 높게 나타났으나 통계적으로 유의한 차이는 아니었으며 중증도는 경증-중등증에 해당하였음. 위장관계 이상반응 등을 최소화하기 위하여 최저 유효 용량으로 최단기간 투여가 필요함을 허가사항에 명시함

6.5.9. 유익성-위해성 평가(CTD 2.5.6) (신약만 해당)

6.6. 가교자료

• 해당없음

6.6.1 가교시험

• 해당없음

6.6.2. ICH E5 부록 D에 따른 약물의 감수성 평가

• 해당없음

6.6.3. 가교자료평가

• 해당없음

6.6.4. 가교평가에 대한 심사자의견

• 해당없음

6.7. 임상에 대한 심사자의견

	신청사항	시정사항	시정근거
효능효과	근골격계 근육 연축에 의한 급성통증의 완화 : 경견완증후군, 견관절주위염, 요통	근골격계 근육 연축 증상을 동반한 급성 요통 환자의 통증 완화	임상시험성적에 관한 자료
용법용량	○ 성인 : 1일 2회, 1회 1정 식후 경구 투여한다. 이 약은 서방성 정제이므로 분쇄하거나 분할 또는 씹지 않고 전체를 복용한다. 이 약은 최저 유효 용량으로 최단 기간 동안 투여해야 한다.	○ 성인 : 1일 2회, 1회 1정 식후 경구 투여한다. 이 약은 분쇄하거나 분할 또는 씹지 않고 전체를 복용한다. 이상반응을 최소화하기 위하여 최단 기간 동안 투여해야 한다. ○ 간장애 환자 투여용량 감량이 필요한 간장애 환자 초기 치료 시, 이 약의 투여가 권장되지 않는다(사용상의 주의사항 중 5. 일반적 주의 항 참조). ○ 고령자 고령자 중 투여용량의 감량이 필요한 경우에는, 이 약의 투여가 권장되지 않는다(사용상의 주의사항 중 9. 고령자에 대한 투여 항 참조).	각 단일제 허가사항 및 임상시험성적에 관한 자료

7. 외국의 사용현황에 관한 자료

• 해당없음

8. 국내유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

• 기허가품목(유사품목)과의 허가사항 비교

제품명	신청품목	에어탈정(아세클로페낙)	엑손SR정(에페리손염산염)
업소명	아주약품(주)	㈜대웅제약	아주약품(주)
허가일	-	1994.10.08	2015.03.31
주성분	1정 중 에페리손염산염 75mg, 아세클로페낙 100mg	1정 중 아세클로페낙 100mg	1정 중 에페리손염산염 75mg
효능효과	근골격계 근육 연축 증상을 동반한 급성 요통 환자의 통증 완화	류마티스관절염, 강직척추염, 골관절염(퇴행관절염) 및 견갑상완골의 관절주위염, 치통, 외상 후 생기는 염증, 요통, 좌골통, 비관절성 류머티즘으로 인한 통증	근골격계질환에 수반하는 동통성 근육연축 : 경견완증후군, 견관절주위염, 요통
용법용량	○ 성인 : 1일 2회, 1회 1정 식후 경구 투여한다. 이 약은 분쇄하거나 분할 또는 씹지 않고 전체를 복용한다. 이상반응을 최소화하기 위하여 최단 기간 동안 투여해야 한다. ○ 간장애 환자 투여용량 감량이 필요한 간장애 환자 초기 치료 시, 이 약의 투여가 권장되지 않는다(사용상의 주의사항 중 5. 일반적 주의 항 참조). ○ 고령자 고령자 중 투여용량의 감량이 필요한 경우에는, 이 약의 투여가 권장되지 않는다(사용상의 주의사항 중 9. 고령자에 대한 투여 항 참조).	○ 성인 : 아세클로페낙으로서 1회 100 mg을 12시간마다 1일 2회 복용한다. ○ 간장애 환자 : 초기 용량으로 1일 100 mg을 투여한다. 이 약은 씹거나 부수지 말고 그대로 복용한다. 증상에 따라 적절히 증감한다. 이 약의 심혈관계 이상반응을 최소화하기 위해 최저 유효 용량으로 최단 기간 동안 투여해야 한다.	이 약은 서방성 정제이므로 분쇄하거나 분할 또는 씹지 않고 전체를 복용한다. 성인 : 1일 2회, 1회 1정(에페리손염산염으로서 75mg) 식후 경구 투여한다. 연령, 증상에 따라 적절히 증감한다.

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

□ 품목 개요

회사명	아주약품(주)	허가일	2022.9.
제품명	아펙손정	위해성관리계획 번호 (버전, 날짜)	22RMP41201 (Ver2.0, 2022.09.06.)
주성분 및 함량	1정 중 에페리손염산염 75.0밀리그램, 아세클로페낙 100밀리그램
효능·효과	근골격계 근육 연축 증상을 동반한 급성 요통 환자의 통증 완화

□ 안전성 검토항목 및 조치계획

안전성 검토항목	의약품 감시계획	위해성 완화 조치방법*
1. 중요한 규명된 위해성
· 심혈관계 이상반응 (중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중 포함) · 위장관계 이상반응 (위장관 출혈, 궤양 및 천공 등 중대한 위장관계 이상반응 포함)	⦁일반적인 의약품 감시활동 ⦁추가적인 의약품 감시 계획(시판 후 조사)	⦁첨부문서
2. 중요한 잠재적 위해성
· 아나필락시스 반응 · 스티븐스-존슨증후군/독성표피괴사용해 · 무력증	⦁일반적인 의약품 감시활동 ⦁추가적인 의약품 감시 계획(시판 후 조사)	⦁첨부문서
3. 중요한 부족정보
· 고령자에서의 사용 · 18세 이하의 소아 사용 · 임부 및 수유부에서의 사용 · 간 장애 환자에서의 사용 · 신 장애 환자에서의 사용	⦁일반적인 의약품 감시활동 ⦁추가적인 의약품 감시 계획(시판 후 조사)	⦁첨부문서

* 첨부문서, 환자용 사용설명서, 의·약사 등 전문가용 설명자료, 안전사용보장조치 (해당 의약품을 사용하는 환자에 대한 교육자료, 해당의약품을 진단·처방하는 의사 및 조제·복약지도 하는 약사에 대한 교육자료 등)